Τη δεκαετία του 1760, ο νεαρός Mayer Amschel εγκαθίδρυσε την επιχείρησή του στη Φρανκφούρτη με αντικείμενο νομίσματα και χαρτονομίσματα. Μέχρι το 1769 είχε γίνει «ο Εβραίος της αυλής» του William του Hanau στο Green Shiled House μαζί με τη γυναίκα τη Gutle και τα παιδιά του. Εκεί οι πέντε γιοι του έμαθαν τις ικανότητες που θα τους επέτρεπαν να εγκαθιδρύσουν την τραπεζική επιχείρηση των Rothschild στην Ευρώπη.
Το 1798, στην ηλικία των 21, ο Nathan Mayer Rothschild έφυγε από το σπίτι του για να εγκατασταθεί αρχικά στο Manchester, όπου καθιερώθηκε ως έμπορος με φήμη για επιθετική και ανταγωνιστική τιμολόγηση.
Το 1809 ο Nathan μετέφερε τη βάση του στο City του Λονδίνου. Εγκαταστάθηκε στο New Court στο St. Swithin’s Lane το οποίο αποτελεί μέχρι και σήμερα τα κεντρικά της τράπεζας που φέρει το όνομά του. Εκεί ανέπτυξε τραπεζικές δραστηριότητες, ασχολούμενος με συναλλάγματα και κανονίζοντας ξένα δάνεια. Η «μεγαλύτερή του δουλειά» ήρθε το 1814 όταν σε αυτόν και τα αδέρφια του ανατέθηκε από τη Βρετανική κυβέρνηση η αναζήτηση κεφαλαίων για τη χρηματοδότηση των Βρετανών και των συμμάχων τους στον πόλεμο ενάντια στον Ναπολέοντα (ο John Reeves δίνει μια πιο περίπλοκη εκδοχή: «Οι Rothschild δεν ανήκουν σε καμιά εθνικότητα. Είναι κοσμοπολίτες και ενώ από τη μια μεριά εφοδίαζαν τα στρατεύματα του Ναπολέοντα, από την άλλη εξασφάλιζαν δάνεια για τους αντιπάλους του... δεν ανήκαν σε κανένα κόμμα, ήταν έτοιμοι να πλουτίσουν εις βάρος φίλων και εχθρών χωρίς διάκριση»).
